Intensivmedizin

• Gerinnungstherapie in der Intensivmedizin
• Das Protein C-System
• CEPROTIN
• Weiterführende Informationen

Bei der Blutgerinnung handelt es sich um ein komplexes System, das gemeinsam mit anderen Organsystemen und Regelmechanismen im Sinne des Schutzes des Organismus vor Verletzungen und Infektionen interagiert.
Der normale Ablauf der Hämostase besteht in einer engen Interaktion von pro- und antikoagulatorischen Faktoren mit Komponenten der Blutgefäßwand (Endothelzellen, Bindegewebe, Kollagen etc.) und zellulären Elementen des Blutes (Thrombozyten, Leukozyten).

Bei kritisch kranken Patienten ist ein intaktes Hämostase-System besonders wichtig. Nicht nur die Gerinnungsaktivierung bei Sepsis mit der möglichen Gefahr einer Verbrauchskoagulopathie ist von Bedeutung, die Patienten haben oft auch eine eingeschränkte Leberfunktion, was zu einer reduzierten Synthese von hämostatisch wichtigen Proteinen führt. Durch die Immobilisierung ist das Risiko für tiefe Venenthrombosen und Pulmonalembolien erhöht. Oft sind Interventionen erforderlich, die eine suffiziente Hämostase voraussetzen.

Noch in den frühen 1990er Jahren wurde die Gabe von gefrorenem Frischplasma (FFP) als Mittel der Wahl bei komplexen Gerinnungsstörungen angesehen. Inzwischen wuchs das Angebot an gerinnungstherapeutischen Möglichkeiten durch immer bessere Produktionsmethoden und effizientere Sicherheitsmaßnahmen, so dass man heute auf spezifische Gerinnungspräparate zugreifen kann. Dazu gehören:

• Prothrombinkomplex-Präparate (PPSB)
• Antithrombin (AT III)
• Fibrinogen
• Protein C

Protein C-Mangel

Ein Protein C-Mangel kann angeboren oder erworben sein. Beim angeborenen Protein C-Mangel handelt es sich um eine autosomal rezessive Erkrankung, die heterozygot, homozygot oder doppelt heterozygot auftreten kann.

Der schwere homozygote bzw. doppelt heterozygote Protein C-Mangel ist selten. Die Inzidenz beträgt 1:500.000 bis 1:750.000 pro Lebendgeborenem¹. Bei den betroffenen Neugeborenen treten schwere, ausgedehnte Hautnekrosen (Purpura fulminans), eine disseminierte intravasale Gerinnung und sowohl periphere als auch zentrale arterielle und venöse Thromben auf. Diese Symptome beginnen bei den meisten Kindern wenige Stunden bis Tage nach der Geburt. Die Thrombosen, vor allem retinale Thrombosen, können sich allerdings auch bereits in utero entwickeln. Die Schwere der Symptome wird dabei von der Protein C-Restaktivität bestimmt.

Beim heterozygoten Protein C-Mangel besteht eine circa 50 %ige Restaktivität verglichen mit dem Normalwert. Bei Patienten mit venöser Thromboembolie findet sich in 5 % der Fälle ein heterozygoter Protein C-Mangel.
Das klinische Bild des heterozygoten Protein C-Mangels sind Thrombosen, die im Bereich der tiefen Bein- und Beckenvenen auftreten und zu Pulmonalembolien führen können. Thrombosen an anderen Stellen des venösen Systems (Armvenen-, Gehirnvenen-, Mesenterialvenen-, Cava-, Pfortader-, Vena lienalis- oder Nierenvenenthrombosen) wurden ebenfalls beobachtet. Auch die Neigung zu oberflächlichen Thrombophlebitiden ist bei Patienten mit Protein C-Mangel erhöht.

Das Thromboserisoko bei Patienten mit heterozygotem Protein C-Mangel steigt ab dem 15. Lebensjahr an, typischerweise treten Erstmanifestationen jedoch erst im Alter zwischen 30 und 40 Jahren auf.

Beim erworbenen Protein C-Mangel ist entweder die Synthese des gerinnungshemmenden Enzyms gestört, wie beispielsweise bei Lebererkrankungen, oder es besteht ein erhöhter Verbrauch an Protein C, wie z. B. bei einer bakteriellen Sepsis oder einer Verbrauchskoagulopathie.

¹Quelle: Paul N. Knöbl, Human protein C concentrates for replacement therapy in congenital and  acquired protein C deficiency. Drugs of Today 2008, 44(69. $”)-$$!


Die Funktion von Protein C

Protein C ist ein Vitamin K-abhängiges gerinnungshemmendes Glykoprotein, das in der Leber synthetisiert wird.
Es wird durch den Thrombin/Thrombomodulin-Komplex an der Endotheloberfläche bedarfsgerecht in aktiviertes Protein C umgewandelt.

Aktiviertes Protein C hat unterschiedliche physiologische Funktionen:

• Antikoagulatorische Wirkung: Hemmung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa und daraus resultierende verminderte Thrombinbildung
• Profibrinolytische Wirkung: Aktiviertes Protein C blockiert den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und führt daher zu einer erhöhten Aktivität des tissue-type Plasminogen-Aktivators (tPA). Durch die verminderte Bildung von Thrombin kommt es zu einer reduzierten Bildung des Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI)
• Antiinflammatorische Wirkung: Modulierung der Entzündungsreaktion durch Bindung von APC an EPCR
• Antiapoptotische Wirkung: Aktiviertes, an EPCR gebundenes Protein C hemmt die Apoptose durch Spaltung des protease activated receptor 1 (PAR-1) in der Endothelzellmembran

Die Substitution von Protein C bei Patienten mit Protein C-Mangel ermöglicht die Kontrolle oder – bei prophylaktischer Anwendung – die Vorbeugung von thrombotischen Komplikationen.


Protein C bei Früh- und Neugeborenen

Bei Früh- und Neugeborenen ist das Gerinnungssystem noch nicht vollständig ausgebildet. Die Protein C-Spiegel liegen bei Frühgeborenen zwischen 12  %  und 44 % und bei Neugeborenen zwischen 26  % und 44 % des Normwertes.
Bei Früh- und Neugeborenen führen daher Erkrankungen, bei denen es zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems kommt, wie beispielsweise bei einer Sepsis, zu einem raschen und bedrohlichen Abfall des Protein C-Plasmaspiegels im Blut.


Protein C bei Sepsis

Bei der Sepsis kommt es durch inflammatorische Stimuli und eine Endothelschädigung zu einer systemischen Gerinnungsaktivierung (Freisetzung von Gewebsthromboplastin) und damit zur vermehrten Bildung von Thrombin. Die vermehrte Bildung von Thrombin führt zu Fibrinablagerungen vorwiegend in den kleineren Gefäßen. Gleichzeitig besteht eine Störung der Fibrinolyse mit erhöhten Spiegeln von PAI-1  und TAFI (durch die vermehrte Bildung von Thrombin) und erniedrigten Spiegeln von Protein C, wodurch der Abbau der Fibrinthromben verhindert wird.

Der Protein C-Plasmaspiegel ist auf Grund folgender Faktoren vermindert:

• Verbrauch durch Abbau nach Aktivierung
• Verminderte Bildung durch die geschädigte Leber
• Erhöhter enzymatischer Abbau

Auf Grund der Fibrinablagerungen kommt es zu Störungen der Organfunktionen. Die Höhe des Protein C-Plasmaspiegel ist ein signifikanter prädiktiver Faktor für eine erhöhte Mortalität/Morbidität bei Sepsis.

Bei CEPROTIN handelt es sich um ein hochgereinigtes, stabiles, gefriergetrocknetes Konzentrat aus Humanplasma für die intravenöse Anwendung. CEPROTIN wird als steriles Lyophilisat in Glasflaschen zu 500 und 1.000 IE hergestellt. Das Lyophilisat enthält neben humanem Protein C Humanalbumin, Natriumchlorid und Natriumcitrat.

CEPROTIN ist indiziert bei Purpura fulminans und Cumarin-induzierter Hautnekrose bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein C-Mangel¹ .
Weiterhin ist CEPROTIN indiziert zur Kurzzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerem angeborenem Protein C-Mangel, wenn einer oder mehrere der folgenden Faktoren zutreffen:

• Bevorstehende Operationen oder invasive Therapie
• Am Beginn einer Cumarintherapie
• Wenn eine Cumarintherapie allein nicht ausreicht
• Wenn eine Cumarintherapie nicht möglich ist

¹ Fachinformation Ceprotin: August 2007

Weitere Informationen finden Sie in den folgenden Materialien bzw. Adressen:

• Plasmaqualität Broschüre als PDF
• European Assessment Report
• Gerinnungsstörungen bei Sepsis: www.sepdic.eu